• Biosimilars sind biologische Arzneimittel, die einem biologisch hergestellten Originalprodukt ähnlich sind.
   
• Biosimilars sind keine Generika.

• Aufgrund ihrer Komplexität sind laufende Validierungen und Tests während des komplizierten Herstellungsprozesses bei biotechnologisch erzeugten Arzneimitteln aufwändig und notwendig, mit der obersten Priorität der maximalen Patientensicherheit. Im Gegensatz dazu stehen die chemischen Medikamente: Der typische Produktionsprozess für ein chemisches Arzneimittel beinhaltet 40-50 kritische Tests, während es bei einem biologischen Präparat üblicherweise 250 oder sogar mehr sein können.

• Die Herstellung eines biologischen Arzneimittels ist sehr komplex. Zunächst wird eine Zelle oder ein Mikroorganismus dahingehend modifiziert, dass die genetische Information für das gewünschte Protein in die zelleigene DNA eingeschleust wird. Das Ziel ist erreicht, wenn das Protein von der Zelle ausgebildet wird; dann wird die Zelle oder der Mikroorganismus vermehrt, konserviert und als Ausgangsmaterial (Masterzellbank) für den nun folgenden Herstellungsprozess verwendet.
   
• Die das Zielprotein produzierenden Zellen oder Mikroorganismen wachsen je nach Herstellungsmethode in einem Bioreaktor oder Fermentor. Anschließend gewährleistet ein mehrstufiger Reinigungsprozess eine hohe Reinheit, bevor das Protein stabilisiert und für den therapeutischen Einsatz in die gewünschte pharmazeutische Formulierung gebracht wird. Während all dieser Schritte muss dafür gesorgt werden, dass das Endprodukt biologisch aktiv bleibt, um die beabsichtigte therapeutische Wirkung erzielen zu können.
   
• Der Herstellungsprozess ist ein entscheidender Faktor in der Entwicklung eines biologischen Arzneimittels. Die Definition „Prozess“ beinhaltet den Typ oder die Identität des Ausgangsmaterials und die einzelnen Prozessschritte bei der Zellfermentierung, Proteinreinigung, sterilen Abfüllung und Arzneimittelformulierung. Schon geringste Veränderungen des Prozesses, etwa geringfügige Temperaturschwankungen, veränderte Bedingungen für die Zellkultur oder auch die Transport- oder Lagerbedingungen können sich nachhaltig auf die klinischen Eigenschaften, das heißt auf die Wirksamkeit und Sicherheit des biologischen Medikaments auswirken. Es kann seine biologische Aktivität teilweise oder vollkommen einbüßen, und in einigen Fällen kann der Wirkungsgrad des Produkts steigen. Sowohl eine Neutralisierung der biologischen Aktivität als auch eine Erhöhung der Wirksamkeit verursachen Sicherheitsprobleme.
   
• Da jedes biologische Arzneimittel einen spezifischen Herstellungsprozess erfordert, entwickeln die Hersteller oft eigene produktspezifische Standards, Tests und andere Assays, die sie auf ihre eigenen Zelllinien abstimmen, um zu gewährleisten, dass die Prozess- und Produktspezifikationen strikt eingehalten werden. Da sich die entsprechenden Informationen im Eigentum des Herstellers befinden, weichen die von verschieden Herstellern gestalteten Produktionsprozesse von einander ab. Es wird immer Unterschiede in den Herstellungsprozessen geben, selbst wenn verschiedene Hersteller dasselbe biologische Arzneimittel erzeugen. Die Kenntnis dieser im Eigentum der Unternehmen befindlichen Standards, Tests und Assays und die Erfahrung mit ihrer Anwendung sind unerlässlich, um zu gewährleisten, dass bei der Herstellung von Biologics durchwegs hohe Qualitätsstandards angewandt werden. „Even when biosimilars are developed using the same recombinant genetic constructs, host cells and culture conditions, downstream processing and purification,and formulation and packaging, there is no guarantee of bioequivalence or substitutability with reference products.”….” no two versions of even the oldest and simplest biopharmaceutic products are truly bioequivalent” (Schellekens, Follow-on biologics: challenges in the “next generation”, Nephrol Dial Transplant (2005) 20:iv31-iv36)

• Die Europäische Kommission und die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) haben rechtliche Grundlagen für die Begutachtung und Zulassung biologisch ähnlicher Produkte geschaffen
  (Artikel 10.4 der Richtlinie 2001/83/EG, geändert durch Richtlinie 2004/27/EG).
   
• Die EMEA hat in ihrer Leitlinie zu biologisch ähnlichen Produkten (CHMP/437/04) festgestellt, dass „geringfügige Unterschiede zwischen biologisch ähnlichen Arzneimitteln verschiedener Hersteller oder zwischen Produkten späterer Hersteller und dem Bezugsarzneimittel (Innovator- Produkt)“ bestehen können.
   
• Definitionsgemäß sind biologisch ähnliche Produkte dem Innovator-Produkt, dem sie nachempfunden sind, ähnlich, ohne jedoch damit identisch zu sein. Es handelt sich also nicht um Generika, die definitionsgemäß mit dem Innovator-Produkt identisch sein müssen.
   
• Die Namensgebung biologisch ähnlicher Produkten ist derzeit Gegenstand intensiver Beratungen durch die WHO und anderer regulativer Behörden. Es gibt Bestrebungen, die INN-Regelung ähnlich bei den Generika anzuwenden. Es wäre jedoch auf Grund der vorher geschilderten komplexen Unterschiede zwischen Innovator-Produkt und biologisch ähnlichem Produkt wünschenswert, wenn eine eigene Regelung gefunden werden könnte, die diese grundlegenden Unterschiede auch schon durch eine klare Namensgebung erkennbar machte.
   
• Verschiedene Gründe lassen auch einen einfachen Wechsel von einem Innovator-Produkt zu einem biologisch ähnlichem Produkt (sogenannte Arzneimittel-Substitution) als wenig wünschenswert erscheinen. Dieser Vorgang ist im Zuge der Modalitäten bei der Arzneimittel- Erstattung gang und gäbe. Zu diesen Gründen zählen Gefahren für den Patienten durch grundlegende Produkt- wie auch Produktionsunterschiede (z.B. Verunreinigungen durch andere Wirtszellen, gegen die der Patient allergisch reagiert) oder schwierig erscheinende Pharmakovigilanz (z.B. die ausgelöste komplexe unerwünschte Wirkung kann nicht eindeutig zugeordnet werden). Es ist auch die Frage der Arzneimitteleinstellung durch den behandelnden Arzt zu berücksichtigen, die bei einem Wechsel zu einem biologisch ähnlichem Produkt zu unerwünschten Schwankungen der Arzneimittel-Wirkung führen kann. Zu guter Letzt muss auch die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass es aufgrund auch deutlicher Unterschiede der Pharmkokinetik unterschiedlicher Präparate auch zu Veränderungen der Tagesabläufe der Patienten kommen kann: dies würde eine unter Umständen negative Beeinflussung der Lebensumstände der Patienten bedeuten (Stichwort: Quality of Life).

Die moderne Biotechnologie und der medizinisch-wissenschaftliche Fortschritt haben vollkommen neue Möglichkeiten zur Behandlung menschlicher Krankheiten eröffnet. Gegenwärtig durchlaufen mehr als 350 biotechnologisch erzeugte Arzneimittel und Impfstoffe, die den Patienten neue Behandlungsoptionen anbieten sollen, die Testphase. Diese Patienten haben die Hoffnung, dass die Biotechnologie die Behandlung von Krankheiten ermöglichen wird, die mit herkömmlichen chemischen Arzneimitteln nicht geheilt werden können. Die Biotechnologie eröffnet große Möglichkeiten, stößt aufgrund der Komplexität und der Risiken bei der Entwicklung und Herstellung der biologischen Arzneimittel jedoch auch auf Probleme.

Biologische Arzneimittel werden anhand biosynthetischer Prozesse hergestellt, die nicht leicht zu reproduzieren sind. Biologische Medikamente können potenziell eine immunogene Reaktion im Körper auslösen, was zur Folge haben kann, dass sowohl das Medikament als auch die körpereigenen Proteine wirkungslos werden oder dass die Wirkung des Arzneimittels erhöht wird. Um derartige Reaktionen zu verstehen und angemessen dagegen vorgehen zu können, müssen unbedingt alle notwendigen Tests und Feldstudien zu einem solchen Produkt durchgeführt werden. Derselbe Maßstab muss auch bei biologisch ähnlichen Arzneimitteln angelegt werden.

Vor dem Hintergrund des stetig wachsenden Kostendrucks in den europäischen Gesundheitssystemen werden Stimmen laut, die nach einer Zulassung biologisch ähnlicher Arzneimittel rufen, die billiger sein können als die Originalprodukte. Zwar ist es richtig, dass die Einführung biologisch ähnlicher Arzneimittel auf dem europäischen Markt den Patienten und Ärzten Zugang zu alternativen, auf der Biotechnologie beruhenden Behandlungsoptionen gibt, doch die Produktsicherheit macht ausreichende vorklinische und klinische Studien zu derartigen Arzneimitteln erforderlich, die denjenigen des Originalproduktes identisch sind, sogar sein müssen. Patienten haben ein Recht darauf.

In Europa wurden Vorschriften erlassen, die der einzigartigen Natur der Biologics und der biologisch ähnlichen Arzneimittel Rechnung tragen. Um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, muss am Prinzip der individuellen Bewertung jeder Zulassung eines biologisch ähnlichen Arzneimittels festgehalten werden.

Oktober 2006

Reviewed by Prof. Dr. Harald Sitte prepared by FOPI Working Group Biosimilars
Pharmakologisches Institut Wien
Zentrum f. Biomolekulare Medizin und Phamakologie
Medizinische Universität Wien

Literatur

1. James D Green, Lincoln Tsang&Joy A Cavagnaro, ‚Generic or ‚follow-on’ biologics: scientific considerations and safety issues’, Expert Opin. Biol. Ther. (2003)3(7):1019-1022
    
2. Daan Crommelin, Tereas Bermejo, Marco Bissig, Jaak Damiaans, Irene Krämer, Patrick Rambourg, Giovanna Scroccaro, Borut Strukelj and Roger Tredree ‘Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences form generic low-molecularweight pharmaceuticals’, The European Journal of Hospital Pharmacy Science, Vol.11, 2005/1
    
3. Huub Schellekens, ‘How similar do ‘biosimilars’ need to be?’, Nature Biotechnology, Volume 22, Number 11, Novemer 2004
    
4. Huub Schellekens, ‘When biotech proteins go off-patent’, Trends in Biotechnology, Volume 22, number 8, August 2004
    
5. Healthcare and Biotech Fact Sheet, Biological and Biosimilar Medicines, Europa Bio, Jan 2005
    
6. Inapplicability of automatic substitution rules to biotechnology products, including biosimilar medical products: recommendation for addressing unique safety concerns, EBE – EFPIA
   POSITION PAPER, July 2006

• Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance – quality issues (EMEA/CHMP/4924/05)
   
• Guideline on similar biological products (CHMP/437/04) the so-called ‘overarching guideline’
   
• ICH topic S6 – Note for guidance on Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (CMPM/ICH/302/95)
   
• ICH topic E9 statistical principles for clinical trials – Note for guidance on statistical principles for clinical trials (CPMP/ICH/363/96)
   
• ICH topic 10 – Note for guidance on choice of control grooup in clinical trials (CMPM/ICH/364/96)
   
• Guideline on clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins (EMEA/CHMP/89249/04/in preperation)
   
• Guideline on risk management systems for medicinal products for human use /EMEA/CHMP 96286/2005)
   
• Note for Guidance on Good Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/ICH)377/95)
   
• ICH Note for Guidance on Planning Pharmacovigilance Activities (CPMP/ICH/5716/03) – Final approval by CHMP on PHV

CHMP guidelines are available at the following address on the EMEA website:
http://www.emea.eu.int/index/indexh1.htm